Abstract:

Versione in italiano:

La Malattia Multi-minicore (MmD) è un raro disturbo neuromuscolare a trasmissione recessiva caratterizzato da lesioni core istopatologiche e da caratteristiche cliniche di una miopatia congenita. Attualmente non sono disponibili farmaci approvati dalla FDA per la MmD e le terapie esistenti sono principalmente di supporto, quindi definire i meccanismi patogenetici della malattia è un passo importante verso lo sviluppo di un trattamento farmacologico. La variabilità clinica della malattia riflette l'eterogeneità genetica, dovuta principalmente a mutazioni in due geni: Selenoproteina N1 (SEPN1) e Recettore della Rianodina 1 (RYR1). Meccanicamente, SEPN1 codifica per un sensore del calcio del reticolo endoplasmatico (ER) / reticolo sarcoplasmatico (SR) che promuove l'assorbimento di calcio regolando la pompa del calcio del reticolo sarcoplasmatico, SERCA, mentre RYR1 codifica per un canale del calcio che promuove l'efflusso del calcio dal reticolo sarcoplasmatico e, quindi, entrambi, data la loro funzione nell'omeostasi del calcio nel reticolo endoplasmatico, sono coinvolti nel meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione nei muscoli scheletrici.

I nostri recenti risultati forniscono prove che l'attivazione dello stress del reticolo endoplasmatico (ER) e la sua risposta maladattativa potrebbero essere la causa patogenetica della malattia, come evidenziato dai risultati ottenuti in un modello murino di perdita di funzione di SEPN1 e in un modello murino transgenico di mutazione di RYR1. CHOP e il suo bersaglio a valle ERO1 sono mediatori della branca maladattativa della risposta allo stress del reticolo endoplasmatico, data la loro capacità di generare specie reattive dell'ossigeno (ROS).

Pertanto, per chiarire se la branca CHOP/ERO1 della risposta allo stress del reticolo endoplasmatico rappresenti un nuovo meccanismo patogenetico alla base della MmD, proponiamo di sviluppare un approccio innovativo e multifacetico che combini manipolazioni genetiche di CHOP ed ERO1 con l'uso di inibitori dello stress del reticolo endoplasmatico in modelli preclinici di miopatia correlata a SEPN1 e RYR1 e misurazioni sensibili del calcio e della forza muscolare.

Il progetto sarà sviluppato attraverso l'esperienza leader di tre Unità per sfruttare gli strumenti recentemente stabiliti e i potenziali bersagli terapeutici per la miopatia correlata a SEPN1 e la miopatia correlata a RYR1, al fine di affrontare le necessità cliniche della coorte di pazienti affetti da MmD. I risultati saranno fondamentali per comprendere il ruolo dei mediatori della risposta allo stress del reticolo endoplasmatico CHOP ed ERO1 nella disfunzione muscolare dei modelli preclinici di MmD. In modo importante, il raggiungimento di questi obiettivi farà luce su nuovi biomarcatori e bersagli trattabili per la MmD e potrebbe fornire una base razionale per studi clinici umani finalizzati a valutare gli effetti degli inibitori dello stress del reticolo endoplasmatico nella MmD.

English version:

Multi-minicore Disease (MmD) is a rare, recessively inherited neuromuscular disorder characterized by histopathological core lesions and clinical features of a congenital myopathy. No FDA-approved drugs are currently available for MmD and current therapies are mainly supportive, so defining their pathogenic mechanisms is an important step towards the development of a pharmacological treatment. The clinical variability of the disease reflects the genetic heterogeneity, due to mutations mainly in two genes Selenoprotein N1, SEPN1, and Ryanodine receptor1, RYR1. Mechanistically, SEPN1 encodes for a calcium sensor of the endo/sarcoplasmic reticulum (ER/SR) which promotes calcium uptake by regulating the sarcoplasmic reticulum calcium pump, SERCA, while RYR1 encodes for a calcium channel, which promotes calcium efflux from the sarcoplasmic reticulum and thus, both, given their role in ER calcium homeostasis, are involved in the mechanism of excitation-contraction coupling in skeletal muscles.

Our recent results provide evidence that activation of ER stress and its maladaptive response might be the pathogenic cause of the disease as shown by results in SEPN1 loss-of-function murine model and in a transgenic murine model of RYR1 mutation.
CHOP and its downstream target ERO1 are mediators of the maladaptive branch of the ER stress response given their capacity to generate reactive oxygen species (ROS).

Thus, to clarify whether CHOP/ERO1 branch of the ER stress response represents a novel pathogenic mechanism underlying MmD, we propose to develop an innovative, multi-faceted approach that combines genetic manipulations of CHOP and ERO1 together with the use of ER stress inhibitors in preclinical models of SEPN1- and RYR1-related myopathy and sensitive calcium and muscle force measurements.

The project will be developed through the leading expertise of three Units to leverage on our recently established tools and putative therapeutic targets for SEPN1-related myopathy and RYR1-related myopathy, to address the clinical need of the cohort of MmD patients. The findings will be instrumental for the understanding of the role of the ER stress response mediators CHOP and ERO1 in the muscle dysfunction of preclinical models of MmD. Importantly, achieving these objectives will throw light on novel biomarkers and druggable targets for MmD and may provide a rationale for human clinical trials aimed at evaluating the effects of ER stress inhibitors in MmD.

Contatti: bert.blaauw@unipd.it